Обсуждается значение еще двух ло-кусов, отнесенных к кандидатным генам атопии и БА, - ген эстеразы D (13q14.2-q14.3) и ген а-цепи антигенного рецептора Т-клеток (TCRA) на 14q11-14q12, исследованный Maffatt и др. (1994).
В настоящее время представляет интерес поиск гена иммуноглобулин Е (1дЕ)-зависимого гистамин-освобождающего фактора. Сам фактор получил обозначение HRF (Histamine-re-leasing factor), а гену HRF присвоен номер MIM 600763 (Maffatt et а/., 1994;. McKusick, 1996). Однако ген до сих пор не клонирован и не локализован. Известно только, что продуцируемый лимфоцитами у детей с атопией и присутствующий в биологических жидкостях пациентов с аллергией, HRF имеет белковую природу, показана его близкая гомология к мышиному белку - р21, и описан его человеческий гомолог р23 (Bohm et al.,1991). По-видимому перечисленные выше гены подверженности БА - лишь небольшая часть в структуре ее генетической компоненты. Вся эта информация получена с использованием подхода кандидатного картирования. Дополнительную информацию по "генам астмы" дает подход позиционного клонирования, когда локализация гена конкретной болезни (признака) устанавливается в отсутствие знаний о функции генетического маркера, используемого с этой целью, но уже картированного ранее. Недавно такое исследование было проведено сотрудниками четырех центров, объединивших 10 научных коллективов США (A genome-wide search for asthma susceptibility loci in ethnically populations. The Collaborative Study on the CSGA., 1997). Это впервые в мире осуществленный полногеномный поиск генов подверженности астме у человека.
Авторы анализировали сибсовые пары больных астмой в 140 семьях из трех этнических групп, проживающих в США -африканцев (п=43), европеоидов (п=79) и испанцев (п=18). Всего было 380 пораженных индивидов: 117 африканцев, 215 европеоидов и 48 испанцев. Многоточечный анализ сцепления проводился с использованием 360 полиморфных коротких тандемных повторов (STRs) со средним расстоянием между соседними маркерами в 10 сМ. В этом исследовании была подтверждена связь астмы с известными ранее генами у европеоидов: 5q23-3l; 6p21.3-23; l2q14-24.2. У африканцев ни с одним из известных кандидатных генов сцепления с астмой не было обнаружено. В >о же время были выявлены новые участки ДНК, которые показывали генетическое сцепление с астмой: у африканцев - 5р15; 17p11.1-q11.2; у европеоидов -11р15; 19q13; у испанцев - 2q33; 21q21. Эти результаты подтвердили, что количество и относительная важность генов подверженности БА может варьировать в различных этнических группах, и эти генетические различия вместе с особенностями средовых факторов могут лежать в основе межпопуляци-онной вариабельности заболеваемости бронхиальной астмой.-Таким образом, изложенное в этой главе позволяет констатировать, что современная генетика достигла такого уровня развития фундаментальных знаний, ДНК-технологий, математических и компьютерных моделей, который позволяет начать разгадку одной из самых интригующих головоломок современной науки - генетических основ сложнонаследуемых заболеваний человека. Отнюдь не исчерпывающий список МФЗ и признаков, генетическое картирование которых находится в состоянии разработки, включает сердечно-сосудистые заболевания (атеросклероз, гипертония, нарушения липидного обмена), болезни аутоиммунной природы (диабет, астма, ревматоидный артрит), многие формы рака, психические заболевания (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, эпилепсия), поведенческие признаки. При этом применяется весь спектр описанных в этой главе стратегий. И хотя завершенных примеров картирования пока не так много, в самом ближайшем будущем следует ожидать настоящего прорыва, революции в картировании генов, вовлеченных в наследование комплексных заболеваний и признаков человека. Именно эта задача является сейчас одним из главных приоритетов в мировом генетическом сообществе. Значение ее для медицины и биологии трудно переоценить. Ведь именно картирование и клонирование гена является тем узким местом, тем "горлышком бутылки", пройдя через которое, можно выйти на широкое поле биомедицинских приложений, включая понимание физиологических механизмов болезни, диагностику, терапию и превентивную медицину.

В работах по идентификации генов, определяющих подверженности и особенности клинических проявлений атопии, включая БА, расположенных на 12q15 -q24.1, внимание привлекают несколько. Среди них: интерферон - g (IFNG), стволовой клеточный фактор (SCF; известный и как фактор роста тучных клеток - MGF), инсулиноподобный ростовой фактор-1 (IGF1) и р-субединица нуклеарного фактора Y (NFYB). Недавно представлены результаты исследования методом сибсовых пар 29 полных африкано-карибских семей (общее число обследованных - 507 человек) и 24 ядерныхсе-мей из популяции амишей (общее число обследованных,-. 209 индивидов), в котором использовалось около 20 генетических маркеров на указанный выше участок хромосомы 12 (Barnes etai, 1996). Было подтверждено, что регион 12 q15-q24.1 содержит ген(ы), контролирующий(ие) развитие астмы, ассоциированной с высоким уровнем общего IgE сыворотки крови. Дополнительно к перечисленным генам этого региона была выявлена связь с геном лейкотриена А4 гидролазы (LTA4H), расположенного также в этом участке хромосомы.
Хромосома 12 представляет интерес для исследователей БА и тем, что на ней располагается ген конститутивной формы синтазы окиси азота (cNOS), названный NOS1. Окись азота (N0; N=0) в 1992 году была названа "молекулой года" (Сио-itta and Koshiand, 1992). Теперь ясно (см. обзор Nakaki, 1994), что давно известный эндотелий-производный релаксирующий фактор (EDRF) по сути представляет собой N0, образующуюся из L-аргинина при участии NO-синтазы (NOS). NOS имеет уникальную структуру, ферментные свойства которой определяются несколькими кофакторами (донорами электронов) -FMN, FAD, кальмодулином, гемом и тетрагидробиоптерином. Выделяют две формы этого фермента - cNOS и iNOS (индуци-бельная N0 синтаза). Форма cNOS обнаружена в эндотели-альных клетках, тромбоцитах и мегакариобластах, в клетках бронхиального эпителия, мозжечка, парасимпатических нервов и macula densa, в нейронах пениса, иннервирующих кавернозное тело, и в нервных сплетениях артерий пениса; iNOS широко представлена в макрофагах, эндотелии сосудов и гладко-мышечных клетках, кардиомиоцитах, хондроцитах, глиальных и купфферовских клетках. N0 активирует гуаниновую циклазу и стимулирует продукцию цГМФ. Показано значение NOS в регуляции тонуса сосудов и артериального давления, аггре-гационных свойств крови, в патогенезе атеросклероза, дила-тационных кардиомиопатий, нарушений мозгового кровообращения, дисфункции сосудов сетчатки глаза, аллергического энцефалита, юношеского пилоростеноза, нарушении половых функций и сексуального поведения, регуляции транспорта электронов митохондрий и энергетического обеспечения функций многих органов и систем, включая иммунную (Chung et а/., 1996;. Nakaki, 1994; Nussler and Biiliar, 1993).
К настоящему времени известны гены различных форм NOS и их локализация на хромосомах: N0S1 - 12q24.2-q24.31; N0S2A, N0S2B, N0S2C - в интервале 17p13.1-17q25; N0S3 -7q35-q36 (см. McKusick, 1996). К первому из них (N0S1) привлечено внимание исследователей атопии и БА (Holgate, 1997).

Астму, сенную лихорадку (аллергический насморк) и экзему объединяют часто общим термином - ато-пия, и развитие ее связывают с IgE-зависимым ответом на взаимодействие распространенных аллергенов окружающей среды. Десятилетняя исследовательская работа по поиску генов, ответственных за уровень IgE крови, завершилась обоснованием их локализации в регионе 11q12-q13 (Cookson et al., 1989; 1992). Эта группа исследователей располагала выборкой из 239 лиц, принадлежащих к 40 семьям, и тремя обширными родословными. У 9% детей с атопией в ядерных семьях был обязательно болен один из родителей. В анализированных родословных - в каждой была вертикальная передача болезни и у 66% потомков от браков, в котором один из родителей был болен, была атопия. Методом генетического сцепления атопии с гипервариабельными минисателлитными пробами из указанного выше региона хромосомы 11 были получены высокие оценки связи (лод-балл 6.39).
Эта же группа исследователей из Оксфордского университета (Cookson et al., 1992) попытались дать "генетическое" объяснение известному факту о том, что риск атопии выше для детей, у которых больны матери, чем для тех, кто имел больного отца. Они нашли различия в распределении отцовского и материнского 11q13 локуса среди пар сибсов в семьях, пораженных атопией. В 62% пораженных атопией сибсо-вых пар присутствовали материнские аллели локусов 11q13 и D11S97. Это распределение отличалось от теоретически ожидаемого 50/50 (Р=0,001). Отцовское наследование аллелей (46% и 54%) по распределению не отличалось. Авторы ставят вопрос о необходимости объяснения установленного факта, по крайней мере, в рамках двух гипотез: геномного импринтинга, либо материнской модификации иммунного ответа.
Накапливаются данные о многообразии и сложности патологических путей дисрегуляции иммуновоспалительного процесса при атопии и БА. Оказалось, что существенную роль в формировании патологии играет высокоспецифичный Fc рецептор IgE тучных клеток - FcoRL Sandford и др. (1993) показали, что в активно исследуемом интервале 11 q, содержащем ген атопии, располагаются два гомологичных гена - CD20 и р-субъединицы FcoRL Однако вскоре Shirakawa и др. (1994) отклонили роль полиморфизма гена CD20 в развитии атопии у детей, а детальное изучение ими полиморфизма р субъединицы FcoR1 привело к новым интересным фактам. У случайно отобранных индивидов с атопией в 13% случаев отмечалась замена Leu 181, и примерно у 50% из тех, кто имел атопию, эта замена имела одно родительское происхождение. 17% лиц из 60 ядерных семей имели вариант Leu 181, унаследованный от матери. В недавней работе эти же авторы (Shirakawa et al., 1994), обнаружившие связь Leu 181 и других вариантов FcoR1 b с атопией в британской и австралийской популяциях, не нашли подобной связи для жителей Японии.

Внимание к анализу этой хромосомы в качестве кандидатной для БА естественно, так как на ней расположены гены HLA-комплекса. Действительно, 20 лет назад была показана тесная ассоциация HLA W6 с врожденной астмой (Bottazzo and Lendrum, 1976)\ и эта работа определила' исследования по проверке гипотезы о доминантном исследовании БА и атопии. Теперь ясно, что гены антигенного распознавания являются важными кандидатами, и имеются сообщения по нескольким специфическим антигенам: Amb aV при сенной лихорадке; DqB1'0101 при БА, вызываемой аллергенами клеща домашней пыли; TDI (DQB14)503) при профессиональной астме; DQ2 при астме, провоцируемой аспирином и некоторыми другими лекарствами (Holgate, 1997).
В настоящее время активно исследуется роль «-фактора некроза опухоли (TNFA), являющегося провоспалительным цитокином, в связи с его центральной ролью (и близкого ему TNFB) в иммунном и воспалительном ответе. Показана неадекватная продукция TNFA при целом ряде иммуновоспали-тельных состояний, но и в норме существует заметная ме-жиндивидуальная вариабельнность. У здоровых лиц высо-копродуцирующие TNFA-фенотипы тесно корреллируют с геном HLA-DR3 и DR4, которые локализованы на хромосоме 6р21.3-р21.1 (Jacob, 1992; Spies et al., 1986). Более того, показано, что некоторые мутации гена TNFA приводят к изменению уровня TNFA. В настоящее время известно несколько мутаций G_>A в промоторно-энхансорном регионе гена TNFA в нуклеотидах -308, -238, -376, -163 (D'Alfonso and Richiardi, 1994;. Натапп et al., 1994). Для одной из них - TNFA308A показано, что гомозиготы по этому аллелю имеют относительный риск развития малярии в 7 раз выше, чем в среднем по популяции (McCuize et al., 1994). К БА может иметь отношение мутация LTaNcol гена TNFA, при которой обнаружена ассоциация между изменением в а-цепи Т-клеточного рецептора и ответом на антиген клеща домашней пыли DerP2 (Cambell, 1995).

Таким образом, имеется множество фактов, свидетельствующих о том, что в хромосоме 5 локализуются по крайней мере три гена БА: BHR1, ADRB2R и IGEL (ген уровня общего IgE; синоним: ген атопии).^ отношении последнего параметра (IgE) следует отметить, что уровень IgE является сложнонаследуемым признаком, а, значит, на хромосоме 5 расположен лишь один ген из многих, которые определяют концентрацию IgE в сыворотке крови, а, значит, и атопию.

Сложность этиопатогенеза бронхиальной астмы (БА), включающего взаимодействие трех основных его составляющих (иммунологическая и воспалительная компоненты, а также нейрогенный контроль) делает наиболее вероятной гипотезу о мультифакториальном наследовании этого заболевания. Это означает, что число генов, формирующих наследственную основу болезни достаточно важно. Рассмотрим "похромосом-но" те из них, которые первыми "вышли в кандидаты" на основании предположения об участии продуктов этих генов в формировании иммуно-воспалительной и нейрогенной компонент патогенеза астмы и атопии (табл 8).
Хромосома 5. К этой хромосоме у исследователей БА особенно повышен интерес. В участке 5q31-5q33 сосредоточены гены, которые по своим функциональным характеристикам обоснованно могли бы иметь отношение к БА: генный кластер интерлейкина-4 (IL4), ген Ь2 адренорецептора (ADRB2), а также (ближе к дистальному району длинного плеча хромосомы) ген лейкотриена С4 синтазы или рецептора кортикосте-роидов (GCCR). Действительно, в ряде работ были показаны ассоциации и генетическое сцепление указанных локусов и астмы. Так, при исследовании нидерландских семей выявлено сцепление маркеров около гена IL4 и гена ADRB2 с уровнем общего иммуноглобулина Е (IgE), бронхиальной гиперреактивностью (BHR) и БА (Meyers et al., 1994). На этих же семьях (303 детей и внуков от 84 пробандов с БА), отобранных из однородной популяции Postma etal. (1995), обнаружили корреляцию между уровнем общего IgE и чувствительностью бронхов к гистамину. Сибсовым методом авторы установили связь между BHR и генетическими маркерами области 5q31-q33, предварительно показав сцепление этого локуса с регуляцией уровня общего IgE. В сибсовых парах, конкордантных по BHR, получена тесная корреляция BHR и уровня IgE в целом по исследуемой группе лиц. Анализ сибсовых пар показал сцепление BHR лишь с отдельными генетическими маркерами 5q, включая D5S436. Авторы резюмировали, что ген, регулирующий BHR, локализован вблизи главного локуса, который определяет уровень IgE в сыворотке крови.
Еще более впечатляющие результаты были получены при изучении вариантов (полиморфизмов) р-адренорецептора. Так аллель Arg 16 ассоциировал с ночной астмой (TurkietaL, 1995), Glu 27 аллель с BHR; Glu 16 гомозиготы проявляют более низкий бронходилятаторный эффект на салбутамол; самая слабая бронходилатация - у Arg 16 гомозигот (Hall, 1997).

Давно был известен факт о том, что при гомоцистинурии, наследственном заболевании, обусловленным нарушением метаболизма серасодержащей аминокислоты метионина вследствие недостаточности цистатионинсинтазы печени, среди клинических проявлений (остеопороз, арахнодактилия, артрит, эктопия хрусталика, умственная отсталость), наблюдается тромбоз артерий и вен. В 90-е годы была показана положительная связь между недостаточностью термолабильной М(5,10)-метилентетрагидрофалат-редуктазы (MTHFR) и развитием коронарной болезни сердца. У лиц с коронарной болезнью сердца по сравнению с контрольной группой выявляется недостаточность термолабильной MTHFR (Krang et al., 1991). Средний уровень гомоцистеина у лиц с недостаточностью термолабильной MTHFR был существенно (почти в 2 раза) выше такового у здоровых лиц. Среди 16 облигатных гетерозигот с недостаточностью термолабильной MTHFR обнаружено 4 человека, у которых активность этого фермента в лимфоцитах составила менее 25% от нормальной. Биохимическое обследование этих лиц позволило обосновать предположение авторов о том, что эти индивиды являются генетическими компаундами по аллельным мутациям термолабильной MTHFR и термостабильной MTHFR. Goyette et al. (1994) локализовали ген MTHFR на 1р36.3.
Из недавних работ отметим исследование Kozich и др. (1995), в котором показано, что 30% лиц с преждевременной коронарной болезнью, имеющие гипергомоцистинурию, являются гетерозиготами с низкой активностью фермента циста-тионин-бета-синтазы (CBS). Связь гипергомоцистинурии с развитием атеросклероза была показана во многих работах (Mudd, 1985). Более того, был известен весьма любопытный факт "устойчивости" сосудов к атеросклеротическому поражению у больных с синдромом Дауна (трисомии по 21 хромосоме) - его связывали с высокой активностью у них CBS (Murdoch et al., 1977). Krauss et al. (1986) показали, что средняя активность CBS в культуре фибробластов от больных с синдромом Дауна составляет 166% по сравнению с контролем. Именно эти наблюдения позволили сосредоточить внимание на исследовании 21 хромосомы как места возможной локализации для гена CBS. Методом гибридизации соматических клеток ген CBS картирован на 21q22.3 (Munke etai, 1988).
Ранее упоминалась роль гена NOS3 (эндотелиальная син-таза окиси азота) в качестве кандидатного для ЭГ. Эти сведения противоречивы. Так, недавняя работа (Bonnardeaux et ai, 1995) не обнаружила ассоциации ЭГ с высокополиморфными (СА)П повторами в интроне 13 и двумя биаллельными маркерами в интроне 18 NOS3 гена. В то же время появились сведения о роли этого гена в этиопатогенезе коронарного атеросклероза при исследовании 27-членных повторов в 4-ом интроне 5конца NOS3 гена (Wang etai, 1996). Было идентифицировано 2 аллеля: большого размера (его частота 0.830) и меньшего (его частота 0,170). Более крупный аллель имел 5 тандерных 27-членных повторов. Меньший аллель, в котором явно отсутствовал третий повтор, оцененный минорным различием в нуклеотидной последовательности, имел только 4 повтора. При обследовании 549 лиц с коронарной болезнью и «153 здоровых, но курящих (или куривших в прошлом), был обнаружен значительный избыток гомозигот по редкому аллелю у больных с тяжелым стенозом артерий. Этот генотип также ассоциирован с инфарктом миокарда. Авторы отмечают, что поскольку эндотелиально-зависимая вазодилятация опосредуется освобождением NO, определяемой активностью эндо-телиальной синтазы окиси азота, то повышенный риск коронарной болезни у курильщиков, гомозигот по редкому аллелю, связан с предрасположением к эндотелиальной дисфункции.

Известно, что ангиотензин I конвертирующий фермент (АСЕ) играет важную роль в регуляции артериального давления и электролитного баланса, гидролизуя ангиотензин I в ангиотензин II и инактивируя брадикинин. Он также является сильным вазопрессором и регулятором синтеза альдостерон-сти-мулирующего белка. АСЕ1-ген картирован на хромосоме 17q22-q24 и также является кандидатным геном атеросклероза (Jeu-nemaitre et ai, 1993; Mattel, 1989). После клонирования гена АСЕ было показано, что 50% индивидуальной изменчивости концентрации АСЕ в плазме крови определяется инсерцион-но-делеционным (I/D) полиморфизмом в интроне 16 гена. Orishi и др. (1993) показали, что генотип DD связан с увеличением риска рестеноза после ангиопластики по поводу стеноза коронарных сосудов, вызванного атеросклерозом. Частота де-леции в 16 интроне гена АСЕ у 132 неродственных индивидов с инсулин-независимым сахарным диабетом (NIDDM), имевших инфаркт миокарда или значительный стеноз коронарных сосудов, в сравнении со 184 индивидуумами с NIDDM без коронарной болезни существенно выше {Ruiz etai, 1994). Авторы утверждают, что аллель D является сильным и независимым фактором риска коронарной болезни сердца у лиц с NIDDM. Причем раннее развитие коронарной болезни сердца у них в этом случае не зависит от уровня липидов и артериального давления. Кроме того, недавно было обнаружена ассоциация между гипертрофией левого желудочка, установленной по ЭКГ-критериям, и DD-генотипом АСЕ (Schunkert et ai, 1994). Эта связь сильнее у мужчин, чем у женщин, и более четко проявляется у лиц с нормальным артериальным давлением. Следовательно, генотип DD является генетическим маркером, ассоциированным с повышенным риском развития гипертрофии левого желудочка у мужчин в среднем возрасте.

Сложность этиопатогенеза атеросклероза, гипотетичность многих механизмов развития его основных клинических проявлений является существенным препятствием к выяснению генетических основ развития этой "эпидемии века". В любом случае любая концепция атерогенеза должна объяснить накопление липидов в сосудистой стенке. Этим и объясняется особенно пристальное изучение механизмов нарушений ли- пидного обмена при атеросклерозе. По этому вопросу доста-
точно много сведений. Однако здесь приведем резюмирующие данные.
Атерогенный фенотип липопротеинов (ALP) рассматривается как общий наследуемый признак, характеризующийся преобладанием частиц липопротеинов низкой плотности небольших размеров (LDL, подкласс В), высоким уровнем липопротеинов, содержащих повышенное количество триглице-ридов, пониженным уровнем липопротеинов высокой плотности и 3-кратным увеличением риска инфаркта миокарда. Показано тесное сцепление между ALP и локусом рецептора LDL; максимальный лод-балл был равен 4.07 в модели со 100% пенетрантностью ALP (Nishina et al., 1992). Авторы высказывают гипотезу, по которой ген подверженности к атеросклерозу (ATHS) отождествляется с геном LDLR (рецептор липопротеинов низкой плотности). Во всяком случае ген ATHS располагается дистальнее D19S76 вблизи или в локусе LDLR (19р13.2-р13.12). В табл. 7 этот ген и обозначен в качестве кандидатного гена атеросклероза (Lindgren et ai, 1985).
Представляет интерес недавняя работа Rotter и др. (1996), в которой с использованием непараметрических количественных методов анализа сибсовых пар и пар родственников в семьях с коронарным атеросклерозом подтверждено сцепление с локусом LDLR. Однако, не найдено сцепление с 6 другими кандидатными генами: АРОВ, АРОА2, LpA, APOE, липазы липопротеинов и белка, связывающего липопротеины высокой плотности. Значимое сцепление найдено с локусом СЕТР (транспортного белка эфиров холестерина) на хромосоме 16 и с локусом SOD 1 (супероксиддисмутаза 1) на хромосоме 6. Предполагаемое сцепление обнаружено с кластером АРОА1/ АРОСЗ/АРОА4 на хромосоме 11.
К кандидатным генам атеросклероза (см. табл. 7) относится и ген недостаточности гепаринового кофактора II (HCF2). Антикоагуляционное действие гепарина определяется многими гепариновыми кофакторами плазмы крови. Один из них - антитромбин III (ATIII). Гепариновый кофактор II (НС II) отличается от AT III по антигенным характеристикам. Известны семейные случаи низкого уровня НС II у лиц с тромбозом вен и внутрисосудистым диссеминированным тромбозом. Описан 61 -летний мужчина, которому 4 раза делали ангиопластику по поводу коронарного атеросклероза с рестенозом коронарных сосудов; гепаринотерапия была неэффективна - лишь применение специфического ингибитора тромбина определило эффективность последней ангиопластики (Matsuo etai, 1992). В настоящее время ген HCF2 полностью секвенирован и локализован на 22q 11 (Herzog et al., 1991).

Из уже известных кандидатных генов ЭГ в последнее время особое внимание привлекает ген NOS (ген синтазы окиси азота), который определяет уровень окиси азота в стенке кровеносных сосудов, регулируемый кальмодулин-зависимым механизмом. Идентифицировано три изоформы синтазы окиси азота: индуцибельная, невральная и эндотелиальная. Ген эн-дотелиальной синтазы окиси азота (NOS3), участвуя в детерминации ЭГ, определяет, как недавно показано, и подверженность развитию ишемической болезни сердца и курению (Wang
etal., 1996).
Benediktsson и др. (1993) отметили у человека тесную связь гипертензии с комбинацией двух признаков - низкого веса при рождении и большого размеры плаценты. Известно, что плацентарная 11-бета-гидроксистероидная дегидрогеназа (11-р-OHSD), которая превращает глюкокортикоиды в инактивные продукты, защищает развитие плода в норме. Наряду с данными для человека авторы показали в эксперименте на крысах, что между активностью 11 -p-OHSD и ростом новорожденного имеется положительная, а с размером плаценты - отрицательная корреляционная связь. Этот интересный факт нуждается в детальном исследовании.
Среди различных форм АГ со сходным фенотипом, для которых характерно семейное накопление, солезависимость и низкий уровень ренина (все это свойственно и ЭГ), выделяют несколько, имеющих особенности клинических проявлений, и для них картированы специфические гены. К ним относится ' синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм с АГ), синдром ложной минералокортикоидной избыточности (АМЕ - apparent mi-neralocorticoid excess) и семейный гиперальдостеронизм, поддающийся лечению небольшими дозами глюкокортикоидов (McKusick, 1996). Ген синдрома Лиддла локализован на 16р13-р12 (Hansson, 1995)t синдрома АМЕ - на хромосоме 1 (Tannin, 1991) и 16q22 (Krozowski et al., 1995), а ген гиперальдостеро-низма, коррегируемого глюкокортикоидами, - на 8q-21e области гена цитохрома р-450 (Mornet and White, 1989).